在传统的观念里，经常饮用含咖啡因的饮料似乎对身体无益。事实真的如此吗？安徽医科大学吕雄文教授团队围绕腺苷受体信号通路探讨酒精性肝纤维化新的治疗靶点，深入研究了咖啡因通过介导腺苷受体信号通路，调控酒精性肝纤维化中肝星状细胞活化增殖的新机制，改变了人们对饮用含咖啡因饮料的传统看法。吕雄文教授团队的成果《咖啡因介导腺苷信号通路调控酒精性肝纤维化作用机制及新靶点发掘》获安徽省科学技术奖一等奖（自然科学类）。
　　一个偶然的开始
　　酒精性肝病严重危害人体健康，已成为全球性的公共卫生问题。目前，全球的饮酒率依然呈现逐年上升的现象，预计到2030年全球半数成年人将饮酒。在《柳叶刀》子刊发布的2020年酒精致癌报告中，中国被认为是酒精致癌风险最高的地区之一。在中国，酒精性肝病防治工作将更加任重而道远。
　　2006年的某一天，一则关于“饮用咖啡和含咖啡因饮料可能降低酒精对肝脏损伤的危害”的新闻，引起了吕雄文教授的注意，因为长期从事肝纤维化的发病机制和治疗靶点的研究，他对肝纤维化的新闻格外敏感。“因为我们中国有饮酒的传统，使得酒精性肝病的患病人数在不断增加。作为含咖啡因的饮料，茶叶和咖啡是我们再熟悉不过的饮品，如果真的能够降低酒精对肝脏的损害，那可真是太好了！那篇报道顿时引起了我浓厚的兴趣。”回忆起当时选定这个研究方向的情形，吕雄文教授笑着说。
　　在时任药学院院长李俊教授的大力支持下，课题组成员多方收集材料，全面阅读文献，并着手开展咖啡因对酒精性肝病作用及机制的研究。2007年课题组即获得了安徽省自然科学基金项目的支持。后来，在相关课题的申报和投稿论文的专家反馈意见中，几乎都看到了这样的评价：“这是一个非常有趣的研究”，这为课题组成员注入了一针强心剂，也更坚定了他们继续开展此项研究的信心。
　　2009年和2010年，课题组成员在国内外期刊上陆续发表了咖啡因对酒精性肝病作用机制研究的论文。同时学术界越来越多有趣的流行病学研究被陆续地报道，这就是饮用含咖啡因饮料可以显著降低酗酒人群罹患慢性肝病的风险。随着研究的进一步深入，课题组在前期研究基础上又陆续获得了多项国家自然科学基金项目的支持。
　　2014年和2015年，国际著名顶级科研机构美国国立卫生研究院酒精滥用与酒精中毒研究所（NIH/NIAAA）与安徽医科大学联合举办的第二届酒精性肝病、肝脏免疫和新药物靶点研究及第三届肝纤维化、肝脏自噬和药物新靶点研究国际论坛相继召开，课题组的阶段性研究成果在大会上引起了与会同行的强烈兴趣和高度评价。
　　一项成功的突破
　　“科学是一个探索的过程，即便是一个实验技术也总是在不断的失败和试错之中获得成功，明晰了目标之后，就是执着坚持。”谈起科研人最重要的品质，吕雄文教授坚定地说道。
　　如果说开始咖啡因对酒精性肝病的作用研究是一次偶然的话，那么2022年在安徽省科学技术奖励大会上捧回自然科学奖一等奖的荣誉，就是对吕雄文教授及科研团队16年坚持的最大肯定和最好回报。
　　世界著名肝病权威专家汉斯曾说：“谁能阻止或延缓肝纤维化的发生，谁就将治愈大多数慢性肝病。”酒精性肝纤维化是酒精性肝病发展过程中的转折点，而抑制肝星状细胞活化增殖则是防治酒精性肝纤维化的关键。
　　“开展抑制肝星状细胞活化增殖的研究，肝星状细胞的分离培养就是最重要的前提之一，但是传统的大鼠肝星状细胞分离步骤繁琐、条件严格,难以获得足够数量具有良好细胞活力的肝星状细胞。”回忆起实验伊始遇到的困难，作为成果第二完成人的张磊教授说。
　　为解决这一关键实验技术，吕雄文教授和张磊教授带领团队成员，从配液开始，认真研究大鼠原代肝星状细胞提取的每一个步骤，对灌流、消化、纯化、培养等多个操作步骤进行反复的探索和优化。针对动物肝脏小、血管较细、门静脉插管难度大等问题，团队成员从人体血液体循环过程中获得灵感，在不断摸索、尝试的过程中，将门静脉插管改为从右心房插入上腔静脉进行灌流，解决了原代肝星状细胞提取过程中的关键难题。整个过程操作起来简便，一个人即可独立完成，破解了门静脉插管技术难度大、成功率低且需要两个人配合完成的限制。项目组建立的稳定、高效的肝星状细胞分离方法，目前已编入人民卫生出版社出版的《药理实验方法学》第4版，为肝脏相关疾病研究奠定了实验基础。
　　实验过程中的艰辛更是不言而喻。原材料的获取、实验剂量的设置、实验模型的建立、实验指标的选择、研究平台的搭建……团队成员们几乎每天都在面临着不同考验和挑战。一个看似简单的实验，可能要重复十几次甚至几十次，才能获得满意的结果。一个成熟的模型，也可能因为环境的变化而出现变数。寒来暑往，春去冬回，校园里的小路上留下他们步履匆匆的背影，办公室的电脑前有他们深夜伏案的样子。决不放弃，只要有一线希望，就要付出100%的努力。在吕雄文教授的带领下，科研攻关路上的一道道坎、一条条沟都在团队成员的不懈努力及学校相关部门的大力支持下成功越过，几千个日夜的坚持终于结出了累累硕果。
　　十余年来，课题组的研究明确了咖啡因对酒精性肝病的保护作用，揭示了腺苷信号通路调控酒精性肝纤维化的新机制，表明了腺苷受体调节剂有望成为研发抗酒精性肝纤维化药物的新突破点。
　　团队研究发现饮料水平咖啡因可改善并逆转酒精性肝病的进程，同时对酒精性肝纤维化具有保护作用。咖啡因通过抑制炎症反应、氧化应激对小鼠酒精性肝损伤具有保护作用，同时显著降低酒精性肝纤维化大鼠血清肝功能、纤维化指标，显著改善肝组织病理学，缓解纤维化程度。
　　咖啡因对酒精性肝病的保护作用明确了，但是咖啡因究竟是通过什么方式发挥保护作用的呢？项目团队又对作用机制进行了深入的探讨，发表了数篇高质量的论文。课题组在国内外报道了咖啡因对酒精性肝病的作用机制，以及腺苷受体介导的信号通路对酒精性肝纤维化作用的研究。研究团队在腺苷受体信号通路对肝星状细胞的调节作用方面开展了很多开创性的工作，得到了国内外同行的广泛认可。（下转A03版）