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着眼未来的肿瘤治疗策略——“血管-免疫交联”
恶性肿瘤是目前威胁人类健康安全的重要原因之一，免疫检查点抑制剂的应用成功重申了宿主免疫系统在预防和消除癌症方面的重要性。与直接应用传统化疗细胞毒性药物相比，癌症免疫疗法的一个主要目标是减轻肿瘤相关的抗癌免疫反应抑制，提高效应性T细胞的功能，增强效应性T细胞识别肿瘤相关抗原和介导杀伤肿瘤细胞。然而，尽管肿瘤免疫治疗能够有效和持久地控制某些先前难治性癌症，但临床实验数据并没有预期的那么完美，临床数据显示只有20%~30%的癌症患者响应该治疗方法。学者们研究发现，在影响肿瘤免疫的各种决定因素中，免疫抑制性肿瘤免疫微环境是严重削弱肿瘤疗效的主要障碍，尤其是肿瘤血管和肿瘤免疫细胞之间的相互作用，会形成恶性循环，导致抑制肿瘤免疫反应，严重削弱了肿瘤治疗的效果，是促进肿瘤进展的重要原因。
异常的肿瘤血管导致了一种不利于免疫细胞“工作”的微环境（例如缺氧和酸性环境），因此，使用癌症免疫治疗（如免疫检查点抑制剂），可以促进T细胞的激活，而不仅仅是调节刺激—抑制轴，这种激活可以扩展到使免疫抑制性肿瘤微环境（TME）正常化。而决定癌症免疫疗法抗肿瘤疗效的关键是免疫细胞和肿瘤血管之间的相互调节作用，并构成了一个更大的互动网络的基础，该网络包括肿瘤血管重塑、代谢平衡和免疫重编程。这些因素共同建立了一个正反馈循环，其中一个元素的变化将加强其他元素的效果。基于此，临床上提出一种抗血管生成治疗联合肿瘤免疫疗法的策略。一方面，抗血管生成药物通过抑制肿瘤血管的异常生成，使免疫效应细胞的浸润增强；另一方面，联合肿瘤免疫疗法，极大地提高了杀伤肿瘤的疗效。并且经过大量“血管—免疫”联合应用的临床试验，结果也向我们验证了抗血管生成和肿瘤免疫疗法联合应用可以提高癌症患者的响应率和存活率。
那么“血管—免疫交联”又是在治疗中如何开展的呢？
“血管—免疫交联”这一策略在治疗肿瘤的过程中形成了一个正反馈循环，通过使用免疫检查点抑制剂激活T细胞，再运用抗血管生成药物使肿瘤血管正常化，从而导致免疫抑制的肿瘤微环境进入免疫支持的状态，又会促进血管和肿瘤微环境重塑，提高了肿瘤内效应T细胞的浸润，最终产生长期的治疗效果，达到抑制肿瘤生长的效果。
目前临床上肿瘤治疗的传统方案采用的是靶向肿瘤血管系统以减少肿瘤生长的策略，抗血管内皮生长因子治疗能够使血管正常化，血管数量减少，抑制血管形成，触发血管退化，降低间质液压力。最常用的血管靶向药物重组抗VEGF人源化单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。重组抗VEGF人源化单克隆抗体能够直接抑制相关受体结合从而阻断酪氨酸位点磷酸化和下游信号转导，酪氨酸激酶抑制剂能够阻断酪氨酸激酶的活性，干扰VEGF细胞内信号转导，常见药物有阿西替尼、索拉非尼、舒尼替尼。目前有十几种批准上市的抗血管生成药物，但是很大一部分肿瘤患者使用效果并未达到预期，但是部分采用抗血管生成疗法的Ⅲ期临床试验结果不尽如人意，一些患者在最初对抗血管生成治疗有反应，但在治疗过程中产生了耐药性，并出现了一些不良反应（例如高血压和易疲劳）。
免疫检查点抑制剂的使用常见T细胞受体程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体程序性细胞死亡配体1（PD-L1）、配体2（PD-L2）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）。免疫检查点抑制剂能够有效提高各种肿瘤患者的总生存率，并且其中一部分肿瘤患者肿瘤进展得到了长期缓解，表现出免疫疗法持久抗癌的潜力，但是从数据来看仍有20%~30%患者治疗效果低下。分析导致治疗效果不佳的原因可能是除了肿瘤抗原的不足外，还缺乏足够的细胞毒性T细胞在肿瘤中的浸润。此外，在许多类型的肿瘤中，肿瘤微环境中分泌的促血管生成因子使得脉管系统在形态和功能上发生异常，同样构成了T细胞募集的障碍。因此，对抗血管生成和免疫治疗之间相互作用的新机制提供了理论基础，为我们探索使用“血管—免疫交联”的新组合方法提供可能。
近几年免疫治疗联合抗血管生成治疗的策略在肿瘤的诊疗中效果显著，成功突破了既往抗血管生成剂或免疫疗法单药治疗的瓶颈。并且有学者研究发现免疫联合抗血管生成治疗的方案还能够改善晚期肝癌患者的生存情况，根据此治疗策略美国食品和药物管理局将贝伐单抗（Bevaci⁃zumab）与阿特珠单抗（Atezolizumab）联合应用治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌批准作为一线治疗方案。
“血管—免疫交联”这一策略显示出的优点：（1）增加细胞毒性T淋巴细胞浸润和活性（例如，通过形成高内皮小静脉）；（2）减少细胞毒性T淋巴细胞功能障碍；（3）减少调节性T细胞和髓源性抑制细胞的存在和抑制功能；（4）增加抗原提呈细胞树突状细胞的存在和活性。
“血管—免疫交联”这一策略的优势明显，目前已有超过100个Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在测试寻找更为安全、高效的抗血管生成与免疫治疗结合的方案。由于肿瘤本身的异质性以及肿瘤患者的个体差异，在不同肿瘤类型、不同部位和年龄的人群中，肿瘤微环境的情况会有所不同。因此，在未来进行个体化诊疗时为“血管—免疫交联”调节肿瘤微环境将是必不可少的。与此同时，研究人员正在加紧理解和探索免疫检查点抑制剂治疗期间肿瘤细胞、内皮细胞和免疫细胞之间的交互作用，通过组合创新治疗方法来实现更好的疗效。中国科学院合肥肿瘤医院方杰
异常的肿瘤血管导致了一种不利于免疫细胞“工作”的微环境（例如缺氧和酸性环境），因此，使用癌症免疫治疗（如免疫检查点抑制剂），可以促进T细胞的激活，而不仅仅是调节刺激—抑制轴，这种激活可以扩展到使免疫抑制性肿瘤微环境（TME）正常化。而决定癌症免疫疗法抗肿瘤疗效的关键是免疫细胞和肿瘤血管之间的相互调节作用，并构成了一个更大的互动网络的基础，该网络包括肿瘤血管重塑、代谢平衡和免疫重编程。这些因素共同建立了一个正反馈循环，其中一个元素的变化将加强其他元素的效果。基于此，临床上提出一种抗血管生成治疗联合肿瘤免疫疗法的策略。一方面，抗血管生成药物通过抑制肿瘤血管的异常生成，使免疫效应细胞的浸润增强；另一方面，联合肿瘤免疫疗法，极大地提高了杀伤肿瘤的疗效。并且经过大量“血管—免疫”联合应用的临床试验，结果也向我们验证了抗血管生成和肿瘤免疫疗法联合应用可以提高癌症患者的响应率和存活率。
那么“血管—免疫交联”又是在治疗中如何开展的呢？
“血管—免疫交联”这一策略在治疗肿瘤的过程中形成了一个正反馈循环，通过使用免疫检查点抑制剂激活T细胞，再运用抗血管生成药物使肿瘤血管正常化，从而导致免疫抑制的肿瘤微环境进入免疫支持的状态，又会促进血管和肿瘤微环境重塑，提高了肿瘤内效应T细胞的浸润，最终产生长期的治疗效果，达到抑制肿瘤生长的效果。
目前临床上肿瘤治疗的传统方案采用的是靶向肿瘤血管系统以减少肿瘤生长的策略，抗血管内皮生长因子治疗能够使血管正常化，血管数量减少，抑制血管形成，触发血管退化，降低间质液压力。最常用的血管靶向药物重组抗VEGF人源化单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。重组抗VEGF人源化单克隆抗体能够直接抑制相关受体结合从而阻断酪氨酸位点磷酸化和下游信号转导，酪氨酸激酶抑制剂能够阻断酪氨酸激酶的活性，干扰VEGF细胞内信号转导，常见药物有阿西替尼、索拉非尼、舒尼替尼。目前有十几种批准上市的抗血管生成药物，但是很大一部分肿瘤患者使用效果并未达到预期，但是部分采用抗血管生成疗法的Ⅲ期临床试验结果不尽如人意，一些患者在最初对抗血管生成治疗有反应，但在治疗过程中产生了耐药性，并出现了一些不良反应（例如高血压和易疲劳）。
免疫检查点抑制剂的使用常见T细胞受体程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体程序性细胞死亡配体1（PD-L1）、配体2（PD-L2）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）。免疫检查点抑制剂能够有效提高各种肿瘤患者的总生存率，并且其中一部分肿瘤患者肿瘤进展得到了长期缓解，表现出免疫疗法持久抗癌的潜力，但是从数据来看仍有20%~30%患者治疗效果低下。分析导致治疗效果不佳的原因可能是除了肿瘤抗原的不足外，还缺乏足够的细胞毒性T细胞在肿瘤中的浸润。此外，在许多类型的肿瘤中，肿瘤微环境中分泌的促血管生成因子使得脉管系统在形态和功能上发生异常，同样构成了T细胞募集的障碍。因此，对抗血管生成和免疫治疗之间相互作用的新机制提供了理论基础，为我们探索使用“血管—免疫交联”的新组合方法提供可能。
近几年免疫治疗联合抗血管生成治疗的策略在肿瘤的诊疗中效果显著，成功突破了既往抗血管生成剂或免疫疗法单药治疗的瓶颈。并且有学者研究发现免疫联合抗血管生成治疗的方案还能够改善晚期肝癌患者的生存情况，根据此治疗策略美国食品和药物管理局将贝伐单抗（Bevaci⁃zumab）与阿特珠单抗（Atezolizumab）联合应用治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌批准作为一线治疗方案。
“血管—免疫交联”这一策略显示出的优点：（1）增加细胞毒性T淋巴细胞浸润和活性（例如，通过形成高内皮小静脉）；（2）减少细胞毒性T淋巴细胞功能障碍；（3）减少调节性T细胞和髓源性抑制细胞的存在和抑制功能；（4）增加抗原提呈细胞树突状细胞的存在和活性。
“血管—免疫交联”这一策略的优势明显，目前已有超过100个Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在测试寻找更为安全、高效的抗血管生成与免疫治疗结合的方案。由于肿瘤本身的异质性以及肿瘤患者的个体差异，在不同肿瘤类型、不同部位和年龄的人群中，肿瘤微环境的情况会有所不同。因此，在未来进行个体化诊疗时为“血管—免疫交联”调节肿瘤微环境将是必不可少的。与此同时，研究人员正在加紧理解和探索免疫检查点抑制剂治疗期间肿瘤细胞、内皮细胞和免疫细胞之间的交互作用，通过组合创新治疗方法来实现更好的疗效。中国科学院合肥肿瘤医院方杰